Kelainan Genetik Mitokondria

Kelainan Genetik Mitokondria

Gangguan pada mitokondria mungkin disebabkan karena adanya mutasi dalam nDNA atau dalam mtDNA sendiri, yang biasanya menunjukkan suatu bagian dari model inheritan (diturunkan). Kedua DNA tersebut berpengaruh terhadap produksi ATP, dimana hampir semua jaringan sangat bergantung pada ATP. Mutasi dalam nDNA dapat mempengaruhi transport protein mitokondria atau besi (Fe) kedalam mitokondria diantara kompartemen, replikasi mtDNA, juga protein OXPHOS komplek (oksidasi fosforilasi komplek) yang berada dalam mitokondria sendiri. Model inheritan dari mutasi nDNA tersebut berpengaruh terhadap mitokondria termasuk gen AD, AR atau XL. Beberapa gangguan mitokondria terlihat hanya pada hubungan antara mitokondria dan mutasi nuklear gen DNA.

Dua lokus yang terdapat pada penyakit LHON (Leber's hereditary optic neuropathy) yang diekspresikan hanya pada seseorang yang mengalami mutasi pada gen XL dan “sensorineural deafness” yang diekspresikan hanya pada dua dosis dari satu ekspresi gen AR. Yang menjadi perhatian adalah dua penyakit keturunan tersebut erat hubungannya dengan adanya homoplasmi (Semua mitokondria dalam sel adalah mutan atau homogenous) dimana hampir semua gangguan mitokondria memperlihatkan homoplasmi ( ada variasi proporsi antara mitokondria mutan dan normal pada setiap orang). Gangguan ketuturunan dari mitokondria adalah dari ibu, hal ini karena mitokondria dalam zigot berasal dari sitoplasma dari telur/ova, sedangkan sperma hanya berkontribusi pada nukleus saja.

Secara garis keturunan anak laki maupun perempuan dapat menderita, tetapi hanya dari ibunya yang menurunkan kelainan keturunan tersebut. Garis keturunannya seperti keturunan XR pedigree, jadi tidak ada warisan keturunan dari pria pada wanita sebagai karier. Sel telur primer manusia mempunyai sekitar 100.000 mitokondria, tetapi sebagian besar hilang selama masa kematangan, dan yang tinggal hanya sekitar 10 sampai 100 mitokondria. Pada saat pelepasan zigot, jumlah mitokondria terbentuk sampai mencapai 10.000 mitokondria per sel. Penurunan jumlah mitokondria secara nyata dalam oocyt terjadi secara serentak. Jika mutan mitokondria termasuk dalam 10-100 dalam oocyt maka kemungkinan terjadinya kelainan dalam sel embrio lebih besar.

Mitokondria secara acak didistribusikan pada sel berikutnya (“daughter cell”), hal tersebut berarti kemungkinan beberapa sel menerima lebih banyak atau sedikit mitokondria yang mengalami mutasi. Jaringan yang menerima defek mitokondria dalam jumlah yang besar akan mempunyai hanya sedikit produksi ATP. Jika jaringan tersebut memerlukan banyak energi seperti sel dalam sistem saraf, otot, ginjal dan sebagainya, orang yang mempunyai mitokondria mutan tersebut akan terpengaruh. Istilah heteroplasmy digunakan dalam kejadian ini, yaitu situasi dimana sel atau jaringan(dari genom yang berbeda) mempunyai dua tipe mitokondria baik mutan ataupun kelainan mitokondria yang sudah mengalami defek (alami/wild-type), sedangkan homoplasmy adalah situasi dimana kelainan kedua jenis mitokondria tersebut terdapat dalam genom yang sama.

Kasus terjadinya penyakit mitokondria ini sifatnya sporadik atau jarang dijumpai disebabkan karena mutasi mitokondria yang baru terjadi dalam maternal mitokondria. Mutasi mitokondria yang baru terjadi dalam jumlah yang sangat sedikit pada oosit primer dan baru diturunkan pada keturunannya. Walaupun sedikit ibu yang normal dapat menurunkan mitokondria yang mutan dalam jumlah yang lebih besar daripada dalam tubuhnya selama sel telurnya melewati proses yang sempit dimana mitokondria mutan terikut dalam telur pada jumlah yang lebih besar daripada sel telur normal. Kemudian mitokondria mutan tersebut ber-multiplikasi dan memproduksi mutan melebihi jumlah proporsional yaitu sekitar ribuan mitokondria mutan pada kasus yang timbul.